Тиоридазин вызывает рост экспрессии переносчика пирувата МPC1, ассоциированного с иммунной инфильтрацией в злокачественные опухоли

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Ген MPC1 участвует в транспорте пирувата в митохондрии, играя важную роль в метаболических процессах. Недавно стало известно, что повышенная экспрессия MPC1 коррелирует с увеличением количества иммунных клеток в злокачественных опухолях шейки матки и легкого человека. Сниженный уровень MPC1 в опухолях желудка ассоциирован с более тяжелым течением болезни. Проведенный корреляционный анализ гена MPC1 в образцах ткани легкого, гиппокампа и лобной доли человека на основании данных из базы GTEx выявил ассоциации этого гена с шизофренией, немелкоклеточным раком легкого и иммунными заболеваниями. Наши эксперименты показали, что уровень мРНК гена MPC1 в клеточной линии немелкоклеточного рака легкого A549 увеличивается в 5 раз под влиянием применяемого при шизофрении нейролептика тиоридазина. Наблюдаемый рост уровня MPC1 может вызывать инфильтрацию опухоли иммунными клетками, дополняя ранее известные данные, указывающие на способность тиоридазина замедлять клеточный рост, вызывать апоптоз и снижать способность клеток к миграции.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Э. А. Богомолова

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН

Автор, ответственный за переписку.
Email: elvina.elochka@gmail.com

Лаборатория передачи внутриклеточных сигналов в норме и патологии

Россия, Москва

М. М. Мурашко

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН; Московский физико-технический институт

Email: elvina.elochka@gmail.com

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН, Лаборатория передачи внутриклеточных сигналов в норме и патологии

Россия, Москва; Московская область, г. Долгопрудный

Е. М. Стасевич

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН; Московский физико-технический институт

Email: elvina.elochka@gmail.com

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН, Лаборатория передачи внутриклеточных сигналов в норме и патологии; Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН, Центр высокоточного редактирования и генетических технологий для биомедицины; 

Россия, Москва; Московская область, г. Долгопрудный

А. Н. Уварова

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН

Email: elvina.elochka@gmail.com

Лаборатория передачи внутриклеточных сигналов в норме и патологии; Центр высокоточного редактирования и генетических технологий для биомедицины

Россия, Москва

Э. А. Жеремян

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН

Email: elvina.elochka@gmail.com

Лаборатория передачи внутриклеточных сигналов в норме и патологии; Центр высокоточного редактирования и генетических технологий для биомедицины

Россия, Москва

К. В. Корнеев

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН

Email: elvina.elochka@gmail.com

Лаборатория передачи внутриклеточных сигналов в норме и патологии; Центр высокоточного редактирования и генетических технологий для биомедицины

Россия, Москва

Д. В. Купраш

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН

Email: elvina.elochka@gmail.com

Лаборатория передачи внутриклеточных сигналов в норме и патологии; Центр высокоточного редактирования и генетических технологий для биомедицины; член-корреспондент РАН

Россия, Москва

Д. Э. Демин

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН

Email: denisdeminbio@gmail.com

Лаборатория передачи внутриклеточных сигналов в норме и патологии; Центр высокоточного редактирования и генетических технологий для биомедицины; член-корреспондент РАН

Россия, Москва

Список литературы

  1. Minna J.D., Roth J.A., Gazdar A.F. Focus on lung cancer // Cancer Cell. 2002. 1(1). Р. 49–52.
  2. Saigi M., Alburquerque-Bejar J.J., Sanchez-Cespedes M. Determinants of immunological evasion and immunocheckpoint inhibition response in nonsmall cell lung cancer: the genetic front // Oncogene. 2019. 38(31). Р. 5921–5932.
  3. Li F., Huang C., Zhou M., et al. MPC1 is downregulated in lung cancer and associated with immune Infiltration // Piccaluga P.P., El-Hashash A., Guo X., eds. Fourth International Conference on Biomedicine and Bioinformatics Engineering (ICBBE 2024). SPIE. 2024:27.
  4. Li M., Xu T., Yang R., Wang X., Zhang J., Wu S. Exploring MPC1 as a potential ferroptosislinked biomarker in the cervical cancer tumor microenvironment: a comprehensive analysis // BMC Cancer. 2024. 24(1). Р. 1258.
  5. Zhou X., Xiong Z. juan, Xiao S. meng, et al. Overexpression of MPC1 inhibits the proliferation, migration, invasion, and stem cell-like properties of gastric cancer cells // OncoTargets Ther. 2017. 10. Р. 5151–5163.
  6. Yang Y., Wang L., Li L., et al. Genetic association and meta-analysis of a schizophrenia GWAS variant rs10489202 in East Asian populations // Transl Psychiatry. 2018. 8(1). Р. 1–11.
  7. Qian G., Dai L., Yu T. Thioridazine Sensitizes Cisplatin Against Chemoresistant Human Lung and Ovary Cancer Cells // DNA Cell Biol. 2019. 38(7). Р. 718–724.
  8. Baig M.S., Roy A., Saqib U., et al. Repurposing Thioridazine (TDZ) as an anti-inflammatory agent // Sci Rep. 2018. 8(1). Р. 12471.
  9. Shen J., Ma B., Zhang X., et al. Thioridazine has potent antitumor effects on lung cancer stem-like Cells // Oncol Lett. 2017. 13(3). Р. 1563–1568.
  10. Lianos G.D., Alexiou G.A., Rausei S., Galani V., Mitsis M., Kyritsis A.P. Repurposing antipsychotic drugs for cancer treatment: current evidence and future perspectives // Expert Rev Anticancer Ther. Published online February 1, 2022. Accessed October 25, 2024.
  11. Demin D.E., Murashko M.M., Uvarova A.N., et al. Adversary of DNA integrity: A long non-coding RNA stimulates driver oncogenic chromosomal rearrangement in human thyroid cells // Int J Cancer. 2023. 52(7). Р. 1452–1462.
  12. Demin D.E., Stasevich E.M., Murashko M.M., Tkachenko E.A., Uvarova A.N., Schwartz A.M. Full and D-Box-Deficient PTTG1 Isoforms: Effects on Cell Proliferation // Mol Biol (Mosk). 2022. 56(6). Р. 1104.
  13. Zou H., Yin Y., Xiong K., et al. Mitochondrial Pyruvate Carrier 1 as a Novel Prognostic Biomarker in Non-Small Cell Lung Cancer // Technol Cancer Res Treat. 2024. 23:15330338241282080.
  14. Zou H., Chen Q., Zhang A., et al. MPC1 deficiency accelerates lung adenocarcinoma progression through the STAT3 pathway // Cell Death Dis. 2019. 10(3). Р. 148.
  15. Huang W. Thioridazine promotes primary ciliogenesis in lung cancer cells through enhancing cell autophagy // Int J Clin Exp Med. 2017. 10. Р. 13960–13969.
  16. Mårtensson E., Roos B.E. Serum levels of thioridazine in psychiatric patients and healthy volunteers // Eur J Clin Pharmacol. 1973. 6(3). Р. 181–186.
  17. Cohen B.M., Lipinski J.F., Waternaux C. A fixed dose study of the plasma concentration and clinical effects of thioridazine and its major metabolites // Psychopharmacology (Berl). 1989. 97(4). Р. 481–488.
  18. Groothuis F.A., Heringa M.B., Nicol B., Hermens J.L.M., Blaauboer Bas J., Kramer N.I. Dose metric considerations in in vitro assays to improve quantitative in vitro-in vivo dose extrapolations // Toxicology. 2015. 332. Р. 30–40.
  19. Ma Q.Y., Huang D.Y., Zhang H.J., Chen J., Miller W., Chen X.F. Function of follicular helper T cell is impaired and correlates with survival time in nonsmall cell lung cancer // Int Immunopharmacol. 2016. 41. Р. 1–7.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Гены, коррелирующие с MPC1 в тканях легкого, обогащают функциональные группы, связанные с метаболическими процессами (А), иммунопатологиями (Б), раком легкого (В). На рисунке представлены группы генов, полученные в результате корреляционного анализа экспрессии мРНК MPC1 в образцах ткани человеческих легкого. (А) Наиболее сильные обогащения функциональных групп, полученные с помощью сервиса Metascape. Обогащение групп генов из базы DisGeNet, связанных с иммунными заболеваниями (Б) и раком легкого (В).

Скачать (476KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Эффект тиоридазина на экспрессию мРНК MPC1. Измеренные с помощью количественного ПЦР уровни экспрессии при различных концентрациях тиоридазина. * означает p-значение меньше 0.05 по одновыборочному тесту Уилкоксона.

Скачать (67KB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2025